上市三年，“百万抗癌药”让他们变好了吗？

　　转自：复星医药

　　作者：刘焕

　　越来越多的真实世界临床数据证实

　　CAR-T细胞疗法能够给癌症患者带来获益

　　生过一场大病后，今年63岁的秦阿姨生活发生了很大变化。生病之前天天晚上出去跳跳广场舞、打打羽毛球，享受运动与社交的乐趣。病好之后的六年里，她以家为半径，白天在小区或附近公园走一走，晚上几乎不再出门。

　　“我很珍惜现在来之不易的安心生活。”秦阿姨在2017年被确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），这是上百种淋巴瘤中最常见的恶性程度较高的亚型，一旦对标准化疗无效，往往生存期仅有半年时间。

　　秦阿姨

　　秦阿姨的主诊医生、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主治医师闫子勋介绍，淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，其中大B细胞淋巴瘤（LBCL）治疗难度最大。自19世纪以来，LBCL的标准治疗方案就是CD20单抗组合化疗方式，一般可以使50%-60%的患者达到完全缓解1（肿瘤完全消失，并且持续至少一个月以上）。这意味着剩下的40%-50%的患者就像秦阿姨一样，化疗疗效欠佳，疾病进展迅速，必须依赖创新的治疗方式来“救命”。

　　2018年11月18日，秦阿姨接受了中国首个复发难治淋巴瘤CAR-T注册多中心临床研究的治疗，成为国内首位接受该创新疗法且达到接近6年完全缓解的患者2。“我好开心，他们说我是‘中国版的Emily’。”

　　跨过五年生存门槛

　　时间，对于每一个癌症患者来说有着非凡的意义。其中“五年”被认为是里程碑的一个时间点。临床上认为，肿瘤经过治疗后，一部分患者可能出现转移和复发，如果五年内不复发，再次复发的机会就少了，也可认为患者已达到“治愈”。

　　秦阿姨口中的Emily是一位来自美国的名叫Emily Whitehead的女孩，她是全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童，目前已无癌生存12年。Emily在5岁时被诊断患有急性淋巴性白血病（ALL），对于85%的ALL患儿来说，用化疗可以治愈。但Emily没那么幸运，两年内复发两次，身体每况愈下。束手无策时，Emily父母为其尝试了当时正在进行临床研究的CAR-T细胞疗法，她也成为全球第一个接受试验性CAR-T治疗的儿童患者。

　　CAR-T疗法是一种利用基因工程技术改造人体自身免疫细胞的革命性肿瘤治疗方法。简单来说，就是从患者体内采集T细胞，并进行基因改造，为其装上能够特异性识别癌细胞特殊靶点的“导航系统”，也就是CAR-T。经过体外的大量培植后再回输到患者体内，这样扩增的“特殊”CAR-T细胞就像一支精锐部队，能够发挥精准杀敌的功效。

　　接受治疗三周后，Emily的病情有所缓解，之后的检查结果显示，她体内的癌细胞被清除干净3。直到现在，12年过去，Emily的癌症始终没有复发。

　　纪录片《手术两百年》曾报道Emily的事迹

　　无独有偶，不幸被诊断为DLBCL的秦阿姨当时的病情凶险程度类似Emily。在明确诊断后，秦阿姨到瑞金医院接受治疗，一周后开始进行化疗。“21天一次，一共做了12次。”秦阿姨说，最开始两次化疗后，肩颈上的小鼓包变小了，但从第三次化疗开始，小鼓包没有变化，第四次已经开始产生耐药。

　　闫子勋解释道，秦阿姨是因为在洗澡时发现两边肩颈不太一样，左边有一个小鼓包。经过对该病灶进行病理穿刺检查后确诊了DLBCL。医生团队立刻给秦阿姨制定了一线的标准CD20单抗组合化疗治疗方案。

　　然而一线标准治疗方案并不是对所有患者都有效，一半左右的患者在治疗过程中出现耐药或疾病进展，且较难通过其他传统治疗获益，秦阿姨恰恰是这种情况。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主治医师闫子勋

　　在做完一线化疗后，评估结果显示，秦阿姨体内癌细胞没有被清除，且不仅在肩颈处，全身多个地方均有淋巴瘤累及。即使后来重新制定二线、三线化疗方案，依然没有起到缓解作用。

　　“我当时很慌，这样下去我好好一个人，可能几个月说没就没了，只能去求医生帮我想想办法。”彼时，Emily已经实现无癌生存六年，且ZUMA-1临床研究（一项国际多中心、单臂、开放性I/II期研究，旨在评价Axi-cel用于治疗复发/难治性LBCL患者的有效性和安全性）显示，101名r/r LBCL患者接受阿基仑赛治疗两年后，最佳总缓解率为83%，完全缓解率达到了58%4。这数据给了秦阿姨和医生团队很大的信心。

　　而此时，复星医药正联手美国Kite将CAR-T这一创新疗法引进国内，并在上海成立复星凯特合营公司，与瑞金医院等4家医院合作开展阿基仑赛的CAR-T桥接临床试验。秦阿姨顺利入组了该临床研究。

　　从采集T细胞，经过3-4周时间对T细胞进行体外基因编辑和基因扩增，到细胞回输至秦阿姨体内，进行回输后的观察监测，约2个月后迎来首次疗效评估。“第一次评估就获得完全缓解，这一结果鼓舞人心。作为复发难治且对化疗耐药的DLBCL患者，秦阿姨前几线治疗皆疗效不佳，而CAR-T回输后首次就获得完全缓解，这不管对于患者还是医生，都很振奋。”闫子勋说道。

　　“我记得我出院那天是大年三十，之后每次去复查，结果都显示蛮好的，开心死了，到现在已经快六年了。”秦阿姨语调轻快地说。

　　创新药的最终归宿应是患者

　　虽然有越来越多的真实世界临床数据证实，CAR-T细胞疗法能够给癌症患者带来更多获益，但也并不是所有人都适用。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师许彭鹏介绍：“评估一位患者是否可以接受CAR-T治疗，首先患者的诊断要符合适应症，其次是患者目前的疾病状态、疾病范围、脏器功能，以及患者的经济状况，这些都是我们在CAR-T之前要考虑的因素。”

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师许彭鹏

　　2021年6月22日，在秦阿姨和其他首批临床试验患者接受CAR-T治疗三年后，中国国家药品监督管理局宣布批准复星凯特的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液，这是国内第一款获批上市的CAR-T细胞治疗产品，实现了国内细胞治疗领域从“0”到“1”的突破。6月22日也被设立为 “CAR-T日”。

　　此次获批适应症即为秦阿姨这样的二线或以上系统性治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。然而高达百万的价格，却让大多数患者望而却步。

　　这与其背后复杂的制造技术、供应链和高度定制化的药品制备过程密切相关。CAR-T细胞制备涉及非常复杂的生产技术及专业性、规范化操作，以确保每一个患者都能得到专业的治疗。

　　首先是需要靶点检测确定治疗靶点；其次需要专门的仪器设备，从采集的患者血液分离出T细胞；再次需要技术人员通过基因工程技术先把T细胞改造成CAR-T细胞，再通过基因修饰获得稳定的CAR-T细胞后，进行大规模的体外扩增，达到治疗所需剂量；最后在确认患者能够耐受淋巴细胞清除化疗后，再进行CAR-T细胞回输病人体内开始肿瘤细胞免疫治疗。

　　这就决定了每个患者都需要一条单独的生产线，而制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。同时采集的患者的T细胞运达产品制备基地后，还需经过600多道工艺、20多位专业的制备工程师完成生产，并需通过严格的质控及质检步骤，以确保符合回输标准、最大化患者获益。因此，从2017年复星医药从美国Kite引进CAR-T产品，到研发生产设施建立，再到技术转移、开展注册临床试验，最后成功上市，花了四年多时间。

　　2021年6月22日宣布批准阿基仑赛注射液在国内上市

　　而正是因为有了首款CAR-T产品获批，开启了国内细胞治疗的新纪元，后续同类产品陆续加速上市，目前国内已经有五款CAR-T产品，迅速带动细胞治疗行业的整体发展。

　　当然，创新药物的发展为市场注入了新的活力，也为临床医学带来更加高效精准的治疗方法和策略。但创新药物的最终归宿应该是让更多患者获益，让更多患者用得上，负担得起，才能真正去拓宽一类疾病的治疗前景。

　　因此，复星医药积极推动创新支付模式的落地，目前已推动CAR-T产品纳入超100款城市惠民保项目及75款商业健康保险项目。2024年1月起，复星凯特联合宸汐健康推出中国首款淋巴瘤按疗效价值支付计划。原本120万元的CAR-T治疗，符合条件的患者在使用阿基仑赛治疗后，若3个月未能达到完全缓解或即便有疗效但疗效没有达到完全缓解那么好，最高将返还60万元人民币药费。

　　“从某种程度来说，这减轻了患者的顾虑。对医生而言，也是一样。”许彭鹏表示。

　　“‘三个月’的疗效评估对接受CAR-T治疗的患者来说是一个非常重要的节点，如果获得三个月完全缓解，意味着患者获得长期完全缓解的概率很大。这给患者回归正常生活和社会工作带来很大的信心。”闫子勋介绍。目前在瑞金医院参与按疗效价值支付计划的两位患者，均已获得超过3个月的持续完全缓解。

　　为癌症患者点亮治愈希望

　　战胜癌症，是人类共同的理想，但治愈癌症还有多远？

　　根据真实世界数据，阿基仑赛在中国上市三年来，已经完成治疗超700例复发/难治性LBCL患者。“自中国首个CAR-T细胞治疗产品上市三年，瑞金医院已完成100多例LBCL患者的CAR-T回输治疗，在可评估的患者中，3个月完全缓解率接近80%，12个月完全缓解率接近70%。”不过，闫子勋认为：“现在说癌症被治愈，还为时尚早。”在她看来，患者如果能达到持续完全缓解，这是接近治愈的提示，如果患者五年都没复发，那其再次复发的概率就很低，在医学上，我们可以说这个患者被治愈了。

　　随着国内对CAR-T细胞疗法的认识越来越深，临床研究越来越多，很多人带着“被治愈”的目的，愿意主动去了解或接受CAR-T治疗。另一方面，CAR-T治疗线数也在前移，从最开始的三线治疗方案，被应用到二线甚至1.5线。2023年6月，阿基仑赛注射液就被批准新增二线适应症，即一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL，推进成人LBCL的治疗进展，为更多一线免疫化疗无效或复发的患者带来新选择。

　　秦阿姨无癌生存六年，很珍惜现在的生活

　　因此许彭鹏建议，不要把CAR-T当成最后一根稻草去选择，患者可以在前期来淋巴瘤专家门诊或CAR-T专病门诊咨询，尽早选择合适的治疗方式。如果到终末阶段，患者免疫细胞功能差，再接受CAR-T治疗，往往达不到预期的疗效，或者说达不到之前可能达到的疗效了。

　　当然，对于降低癌症的发生率和死亡率，最重要的还是防大于治。许彭鹏以LBCL为例介绍，因为淋巴结分布于全身，正常情况下较小，一旦出现局部淋巴结增大，比如颈部、锁骨、下巴等有肿块占位，要及时就医。但是多数情况下病症是隐匿性的，比如长在腹部、肺部、胃肠道、泌尿系统、骨髓甚至心脏上，此时可能存在淋巴结的无痛性增大，患者会出现呼吸困难、咳痰、胸闷、腰疼或反复高烧、不明原因消瘦等情况，也应该引起重视，早发现早治疗。

　　“保持良好的生活作息，减轻工作和生活压力，通过适度锻炼提高免疫力，可一定程度上降低淋巴瘤的发生。”闫子勋提醒道。

　　如今的秦阿姨，在格外注意自身健康的同时，也会与女儿偶尔出去旅游，寻觅生活中的点滴乐趣。每个月还作为志愿者去到病房，帮助其他病人战胜病魔，或约朋友唱唱歌、谈谈心，“我运气好，又看到生命的亮光，更要健康快乐地生活！”